La variante indiana, che circola da alcune settimane in India, porta diverse mutazioni nella sua proteina S. Come influenzano le sue interazioni con il recettore delle cellule ACE2 o gli anticorpi neutralizzanti? Uno studio pre-pubblicato offre le prime risposte.

L’India è il secondo Paese al mondo più colpito da  Covid-19, davanti al Brasile e dietro agli Stati Uniti, con 17,3 milioni di casi confermati. Nelle ultime settimane l’ epidemia è andata fuori controllo. Il numero di casi sta aumentando in modo esponenziale, così come il numero di morti. Solo nella la giornata del 25 aprile 2021 sono stati confermati 350.000 nuovi contagi. 

Questo aumento senza precedenti dell’epidemia è legato alla diffusione della variante indiana di SARS-CoV-2 ? Al momento non è stata identificata alcuna relazione di causa ed effetto. Le mutazioni che porta , e che sono già note, le conferiscono un certo vantaggio evolutivo favorendone la propagazione. Tre di loro, L452R, E484Q e P681R sono oggetto di un piccolo studio pubblicato sul sito  bioRxiv da scienziati del National Institute of Virology di Pune. Grazie alla cristallografia, sono stati in grado di analizzare le interazioni tra la proteina S della variante indiana e il recettore ACE2.

Un legame più forte con ACE2…

Le mutazioni L452R ed E484Q si trovano nel dominio di legame del  recettore (RBD) della proteina S, la regione che interagisce fisicamente con ACE2. Nelle varianti che non possiedono la mutazione L452R, la leucina (L) forma con altri due amminoacidi vicini, una tasca idrofobica sulla superficie del RBD. Nella variante indiana, la leucina è sostituita da un’arginina (R) che non è idrofobica. Secondo il calcolo degli scienziati, la formazione del complesso indiano ACE-mutante richiede meno energia (-94543,180 kcal / mol) rispetto al ceppo non mutato (-93732,305 kcal / mol).

L’ acido glutammico nella posizione 484 della proteina S (E484) forma un legame elettrostatico con un residuo del recettore ACE2. Sostituito da una glutammina nella variante indiana (E484Q), questo legame non esiste più. Gli scienziati ritengono che il complesso RBD-ACE2 nel caso della variante indiana sia più stabile, in particolare a causa della scomparsa della tasca idrofobica.

Un’altra mutazione, P681R, non si trova nel RBD, ma nella regione di azione della furina, una proteasi che taglia una catena di amminoacidi basici. Nella variante indiana, la prolina (P) è sostituita da un’arginina (R), che è appunto uno degli amminoacidi riconosciuti dalla furina. L’azione di quest’ultimo è essenziale per separare le due subunità della proteina S e avviare la fusione del virus con la membrana della cellula ospite. La mutazione P681R potrebbe quindi aumentare il tasso di fusione della membrana e interiorizzazione del virus e, secondo gli scienziati, automaticamente, la sua trasmissibilità.

…e con anticorpi indeboliti

Scienziati indiani hanno anche osservato cambiamenti nell’interazione tra il mutante indiano e un anticorpo monoclonale neutralizzante (REGN10933). Come è stato osservato per altre varianti, la mutazione E484Q impedisce la formazione di un legame idrogeno tra la proteina S e la catena pesante dell’anticorpo. La mutazione L452R priva anche l’anticorpo di un punto di attacco al virus. Combinate, queste due mutazioni diminuirebbero l’efficacia degli anticorpi neutralizzanti.

Attualmente, la variante indiana B.1617 non è considerata una variante di preoccupazione (VOC), come le varianti inglese, brasiliana o sudafricana, ma come una variante di interesse (VOI). Una variante di interesse mostra mutazioni che modificano il suo legame al recettore, riducono l’azione degli anticorpi neutralizzanti che possono complicare la diagnosi .